Rápidamente se comenzó a producir un excedente para venderlo fuera de la región. Como resultado, se puso tempranamente en marcha el proceso de construir mercados externos. Entre fines del siglo XVI y principio del siglo XVII se produjo la apertura y consolidación de las rutas comerciales. Estas primeras incursiones no tardaron en estabilizarse y formalizarse. Como resultado, en 1618 se registró ¨ la primera autorización de entrada a Buenos Aires de vinos y aguardientes de Mendoza¨. Poco después, en 1624, el comercio del vino mendocino se extendió hasta los mercados de la gobernación de Paraguay.
Las rutas y mercados que se abrieron entre 1580 y 1624, se consolidaron en la centuria siguiente. Promediando el siglo XVIII el comercio exterior de Mendoza alcanzaba un ritmo de 90 carreteras anuales. Por estos medios se garantizaba una capacidad de transporte de 250.000 litros aproximadamente.
Contrariamente a lo que ha repetido hasta el cansancio la historia oficial, antes de la llegada de los inmigrantes a Mendoza, ya existía una industria vitivinícola importante, con bodegas de grandes dimensiones para la época, como es el caso de la bodega caracol, que en la década de 1630 y con no más de 300 habitantes hispano-criollos, acreditaba una capacidad de 30.000 Lts. El progreso de la ciudad generó las condiciones para la expansión de la actividad vitivinícola, donde surgieron otros establecimientos importantes. Dos buenos ejemplos fueron el establecimiento de los jesuitas en la hacienda de Nuestra Señora del Buen Viaje, y las bodegas y viñedos de don José Albino Gutiérrez. Ambos contaban con obrajes de cal y ladrillos para las instalaciones más delicadas de las bodegas. Además contaban con lagares para la molienda de la uva, corrales de alambiques para elaborar allí el aguardiente, y grandes depósitos. La capacidad de la bodega de los jesuitas era mayor, pues podía conservar 100.000 litros contra los 70.000 de don José Albino Gutiérrez. Pero ésta tenía un sistema más moderno, pues sus recipientes eran mayoritariamente de madera, mientras que la bodega Jesuítica utilizaba todavía las antiguas botijas y tianas de cerámica. Estas bodegas sirven para demostrar el importante desarrollo alcanzado por la industria vitivinícola de Mendoza antes de la llegada de los inmigrantes europeos de fines del siglo XIX.
El vino de Mendoza ha tenido también un rol relevante en la independencia nacional. Basta señalar que San Martín lo eligió como alimento y como fuente de energía para los soldados que debían cruzar los andes y librar las batallas decisivas en Chile. En aquellos años muchos pensaban que era imposible cruzar con un ejército de 5.000 hombres, cargados con armas y cañones, entre nieve, precipicios y muy bajas temperaturas. Dentro de la estrategia planificada por San Martín, el empleo del vino ocupó un lugar importante: debió destinar 113 mulas para transportar el fruto de la vid, y de esa manera asegurarle a cada soldado una botella por día. En esta hazaña, reconocida en la historia universal, el vino de Mendoza prestó un servicio decisivo. La energía del sol, captada por el grano de uva, llegó al brazo y al corazón de los patriotas, para abrir el camino de las nuevas naciones de América.
