Hacia 1551, llega a explorar estas tierras que estaban cargo del cacique huarpe Uco, Francisco de Villagra, quien a su regreso a Chile, informa sobre los territorios recorridos, donde cuenta que estaban habitados por los indígenas Huarpes, quienes desarrollaban una vida sedentaria, es decir que vivían y realizaban su actividad económica en un mismo lugar. Dividían el trabajo de esta manera: las mujeres cuidaban de los niños, de la vivienda, confeccionaban la cestería y los tejidos, se encargaban del almacenamiento y conservación de los alimentos; y los varones cazaban, pescaban, recolectaban frutos, cultivaban hortalizas y cuidaban el ganado. Esto motivó que en el año 1561 se fundara Mendoza y en consecuencia Tupungato, quedara incorporado a la Capitanía General de Chile. A partir de allí comenzará la repartición de tierras, se encomienda a familias españolas, en las que se incluyen a los nativos Huarpes por su laboriosidad y docilidad, con la misión de educarlos y protegerlos.
Así la población del Valle de Uco, fue la primera avanzada hacia el sur.
Para lograr la ocupación de nuevas tierras se distribuían junto con los nativos que se daban en encomienda, o mita si era para la explotación de la minería. De esta forma se lograba avanzar sobre nuevos territorios y frenar los ataques de aborígenes más belicosos.
Juan de Contreras, fue uno de los primeros pobladores, cuya hija en 1616, dona tierras a los Padres Jesuitas que se establecen en La Arboleda, constituyéndose el primer asiento poblacional del Departamento, y que en 1858 será el lugar fundacional. A partir de allí se organizaron tres estancias: Jesús, María, y José.
Hacia 1770 es fundado el Fuerte de San Carlos, pasando a depender de ésta jurisdicción.
Entre 1815 y 1823 por estas tierras, pasó cinco veces, el General San Martín. Una de ellas fue cuando vuelve a su Patria por el Paso del Portillo, por el Manzano Histórico, y permanece unas horas en la Estancia La Estacada del Dr. Francisco Correa de Saá, luego de la entrevista en Guayaquil, con Bolivar.
Más tarde, por decreto del 8 de noviembre de 1858, del entonces Gobernador Juan Cornelio Moyano, primer mandatario constitucional de la Provincia, es declarado Departamento con asiento en La Arboleda, siendo también su Primer Subdelegado Lemos.
Entre esta fecha y 1885, el Departamento fue organizándose constituyendo un Registro Civil, un Juzgado De Paz y una Comisaría. Diez años más tarde, en 1895 se da nueva organización al Municipio, siendo su asiento la villa cabecera, creándose el Departamento Ejecutivo, dotándolo de Secretarías, a cargo de Don Secundino Gomez (Hijo), y el Concejo Deliberante.
