Fundada em 1561 por Pedro del Castillo, a cidade recebeu o nome do então governador do Chile, Garcia Hurtado de Mendoza. Em suas origens a base da economia mendocina dependia de uma rudimentar indústria do vinho – cujos excedentes de produção eram enviados em barris por mulas a Tucuman e Buenos Aires – e também às minas de prata de Uspallata.
Em 1776, Mendoza (uma aldeia de 8000 habitantes) deixou de depender de Santiago do Chile e passou à jurisdição de Córdoba. Durante o período de luta pela independência, Mendoza desempenhou um papel central e estratégico, regida pelo então Coronel José de San Martín, quem estabeleceu em El Plumerillo, nas redondezas da aldeia, a base onde organizou o Exército dos Andes.
Após a Independência, foi constituída como uma província, em 1820. Em 1861 um terrível terremoto destruiu a cidade e em 1863 esta foi reconstruída seguindo os princípios de urbanismo europeu.
Em 1870 se estabeleceu o telégrafo entre Mendoza e Santiago, e em 1885 veio o primeiro comboio de Buenos Aires, e com eles veio a modernidade. Daí então, começaram a chegar os imigrantes italianos e espanhóis a Mendoza, os que formariam a casta dos vitivinicultores e olivicultores que engrandeceriam a terra. A vitivinicultura moderna se somou à indústria do petróleo, um outro pilar da economia mendocina.
