Em 1551, chega Francisco de Villagra para explorar essas terras que antes eram controladas pelo cacique Huarpe Uco. Villagra quem no seu regresso a Chile informou sobre os territórios percorridos, e contou que estes eram habitados por indígenas Huarpes, que desenvolviam uma vida sedentária, o que quer dizer que viviam e realizavam suas atividades em um lugar fixo. Estas atividades eram dividas desta maneira: as mulheres cuidavam das crianças, da casa, faziam cestas e teciam, além de estar a cargo do armazenamento e conservação dos alimentos; por outro lado os homens caçavam, pescavam, colhiam frutas, e legumes cultivados, além de cuidar do gado. Isso motivou a fundação de Mendoza no ano de 1561 e consequentemente de Tupungato, o qual foi incorporado à Capitania Geral do Chile. Desde então, começou a distribuição de terras. Estas eram incumbidas a famílias espanholas e incluíam os nativos Huarpes por sua laboriosidade e sua docilidade, com a missão de educar e de protegê-los.
Deste modo a população do Valle de Uco foi o primeiro avance em direção ao sul.
Para conseguir a ocupação de novas terras estas foram distribuídas junto com os nativos que eram confiados, com um fim de ocupar e fazer uma exploração da mineração. Isto iria permitir o progresso dos novos territórios e evitar os ataques dos aborígines mais belicosos.
Juan Contreras foi um dos primeiros colonos, cuja filha em 1616, doou terras aos padres jesuítas que se estabeleceram em La Arboleda, constituindo a primeira sede do Departamento, que em 1858 seria o lugar da fundação. Desde aí foram organizadas três Estâncias: Jesus, Maria e José.
Já em 1770 é fundado o Forte São Carlos, o qual passa a depender desta jurisdição.
Entre 1815 e 1823 sobre essas terras, passou cinco vezes o General San Martín. Uma dessas visitas foi quando ele voltava a sua terra natal através do Paso del Portillo, pelo Manzano Histórico, onde fico por algumas horas na Estância La Estacada, que pertencia ao Dr. Francisco Correa de Saá, após sua entrevista em Guayaquil com Bolivar.
Anos mais tarde, pelo decreto de 8 de novembro de 1858, do então Governador Juan Cornelio Moyano, primeiro mandatário constitucional da Província, foi declarado Departamento com sede em La Arboleda, sendo também seu primeiro Subdelegado Lemos.
Entre essa data e 1885, o Departamento foi organizando-se com a criação de um registro civil, um tribunal de paz e uma delegacia. Dez anos mais tarde, em 1895, acontece uma nova organização no município, com a criação da cidade cabeceira, criando-se o Departamento Executivo, dotando-o de ministérios dirigidos por Don Secundino Gomez (Filho), e também um conselho deliberativo.
